可降解心血管植入物的生物学评价

本文系对《中国医疗器械杂志》中一篇文章的摘编，该文章由来自国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心的专家撰写，对医疗器械开发人员而言，具有极高的参考价值。

可降解材料在心血管植介入领域有着广阔的应用前景，其中可降解血管支架和封堵器（房/室间隔缺损封堵器）是心血管医用植入可降解器械中的2个热门领域。可降解血管支架及封堵器产品的材料主要包括可降解聚合物（聚乳酸、聚对二氧环己酮等）及合金材料（铁基合金、镁合金等）。不同于其他惰性材料心血管植入物，该类产品的材料降解可能产生有毒性的降解产物或过量的降解产物，因此其生物学评价宜考虑降解全过程的生物学风险，分析现有生物学评价内容是否涵盖植入物全降解周期中最恶劣的条件。

1. 现有标准应用

ISO 10993.9、ISO 10993.13、ISO 10993.14和ISO 10993.15最初是用于体外评价可降解材料的，具有一定的局限性。随着对可降解材料的关注，ISO/TC 194已开始为可吸收植入物和金属植入物制定特定的国际标准。此外，ASTM F2902《可吸收聚合物植入物评估标准指南》和ASTMF 1983《可降解/可吸收生物材料兼容性评估的标准实践》对于可降解心血管植入物的生物学评价具有一定的指导意义。

2. 降解过程应考虑的生物相容性

（1）

生物降解

对于可降解心血管植入物，需评估降解速度及降解过程反应，为机体耐受提供依据，同时为降解产物毒理学评估提供数据支持。

由于植入物常含有多种可降解原材料，在不同植入阶段释放的降解产物不同，在进行体内降解评估之前，建议根据体外降解试验数据对产品涉及的每种可降解原材料的降解性能及降解时间进行理论估算，从而得出在体内降解的降解产物及暴露剂量的预估值。

体外降解试验通常有2种，即加速试验和实时试验。加速试验的降解模式可能会因高温而改变，在评价合成的可降解心血管植入物材料时，需要注意玻璃化转变温度及熔点对降解作用的影响。对于可生物降解的金属材料，需要关注高温对植入物的腐蚀化学或腐蚀形态的影响（如点腐蚀、缝隙腐蚀等）。对于可降解聚合物，在参照ISO/TS10993-18推荐方法时，需要注意推荐方法针对可降解吸收材料的适用性，例如充分考虑结晶度、纯度等对可降解吸收材料表征的影响。体外降解研究建议观察指标包括但不限于：产品溶解性、降解周期、降解所需的条件及降解速度与降解条件之间的关系，降解的主要产物及含量、形态改变（崩解过程、是否有碎片掉落、碎片溶胀等）。

评估体内降解时，应根据材料的特点，考虑样品制备、动物的种类和数量、植入部位和持续时间、终点的选择和结果评价等因素。应根据产品的降解动力学及上述暴露剂量预估值选择适当的时间点，建议至少包括早期时间点（结构功能完整期，以评估早期组织反应）、中间时间点（建议包括降解达到或超过50%质量损失的时间点）以及晚期时间点（当大多数植入物被吸收时，可评估最小残留量）。对于由不同降解率的多种材料构成的组合植入物，所选择的时间点应考虑所有成分的潜在降解时间点。如能提供合理判定标准，体内降解评估研究也可以提前结束。体内降解研究宜根据该器械在临床使用时患者可能接触到的一次性最大用量，在动物体内植入时进行科学的换算。建议根据初始植入物尺寸、植入物的量、植入物物理机械性能、植入后残留植入物尺寸，结合植入部位局部组织学反应情况包括局部炎症反应、组织长入或修复情况等观察指标对器械的降解程度进行评价。

（2）

降解产物毒性评价

可溶性降解产物会直接进入机体，参与机体代谢活动，宜通过降解产物全身毒性试验进行评价。

（3）

降解产物对血液系统影响

心血管植入物降解产物在血液中与血细胞直接接触，支架/封堵器表面理化状态改变会影响其血液相容性，宜在动物试验中着重观察内皮化之前对血液相容性的影响。

（4）

降解产物局部组织反应

金属心血管植入物降解后可产生固体腐蚀产物，宜通过对固体腐蚀产物进行植入试验，进行组织病理学检查，分析降解颗粒物产生的组织反应。

聚乳酸心血管植入物在质量爆释点会产生最多的乳酸单体，宜对质量爆释点的颗粒进行植入试验，观察局部组织反应。

（5）

降解颗粒对下游血管栓塞风险

心血管植入物降解过程可能产生降解颗粒，在动物试验中宜观察下游小血管是否有栓塞，若有栓塞，应对栓塞进行病理分析并判断是否与降解片段（颗粒）有关。

（6）

降解产生气体的毒性评价

可降解金属（例如金属镁）在降解过程可能会产生氢气，宜对氢气的产生进行量化，并考虑其短时间大量释放或积聚对局部细胞活性的影响，以及对局部组织炎症反应的影响。

（7）

降解产物导致异物反应

有些降解产物吸收缓慢，长期存在于组织，可能会启动异物排斥反应及组织炎性反应。可降解血管支架的异物反应还会刺激血管内膜增生，导致支架内再狭窄，宜对植入不同时间点取样，分析颗粒物的组织反应。

3. 可降解心血管植入物生物学试验特殊考量及注意事项

可降解心血管植入物的生物学评价终点一般包括细胞毒性、皮肤致敏、刺激或皮内反应、急性全身毒性、重复接触全身毒性、遗传毒性、血液相容性、植入后局部反应与降解研究、材料介导的致热性。适用时考虑以下生物学评价终点：慢性毒性、致癌性、免疫毒性、毒代动力学、生殖/发育毒性或其他器官特异性毒性。必要时根据GB/T16886系列标准进行生物学试验。基于材料的降解性能，在进行生物学评价时会有一些特殊考量，进行常规生物学试验时考虑相关注意事项。

（1）

体外测试系统pH值和渗透压

对于快速降解的材料，降解产物浓度的升高可能导致体外测试系统pH值和渗透压改变，由于缺乏体内缓冲系统及灌注流速的影响，体外测试的结果不一定反映了体内的实际情况。在这种情况下，使用动物模型进行评价有显著优势，可评价预期降解产物所致pH值和渗透压变化在体内的实际风险。